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NMN副作用!吃NMN會甲基流失,可能造成甲基化不足,導致服用NMN後嚴重副作用?

已更新:2月20日

雖然經過多年權威科研機構的NMN動物研究及各項NMN人體實測,證明長期使用NMN安全且耐受性良好,無任何副作用!


但有些人從生物分子學的"理論"來看,對大量使用NMN仍有些疑慮。


他們認為,大量服用NMN後,體內NAD+水平提升,可為身體帶來全面健康長壽的益處。但在NAD+代謝及合成途徑中,會消耗體內的甲基池,當甲基池不足時,也可能導致甲基化(methylation)不足,而造成使用NMN各項嚴重副作用,可能包括:DNA損害(細胞功能異常、癌症、基因表達異常)、神經系統問題(注意力不集中、憂鬱、情緒不穩..),代謝異常(肥胖、糖尿病..等代謝問題),心血管疾病、免疫調節問題...等。


但實際NMN動物及人體實測時並未出現這些NMN副作用,有些科學家例如David Sinclair認為,人體的甲基池可自動調節,因此服用NMN不會造成甲基化不足的副作用。


實際的科學研究真相到底是如何呢?若擔心甲基流失,有什麼預防及補救辦法呢?


正使用NMN及準備使用NMN的人,務必仔細看完今天的文章!


NMN副作用
吃NMN真的會甲基流失,造成甲基化不足的嚴重副作用?

NMN是什麼?

NMN (Nicotinamide mononucleotide) 中文名稱: 菸酰胺單核苷酸,NMN化學式C11H15N2O8P,NMN的分子量非常小只有334.2192。


1920年赫曼因創始人奧伊勒歇爾平(簡寫HVE),發現並研究了NAD+及NMN的化學結構,但當時並不知道他們的醫學用途。


1930年德國人奧托伯格,發現了NAD+在物質和能量代謝中的作用,並且於次年獲得諾貝爾醫學獎提名,NAD+首次認定可運用到生命科學領域。


2013年哈佛醫學院終身教授David Sinclair,發表震驚全球的NMN研究成果。由老鼠週服用兩次NMN後,明顯逆齡回春,相當於人類60多歲的小白鼠補充NMN一周後身體回到20歲的狀態,並延長了30%的壽命;運動跑步距離增加2倍。


從此在世界頂尖期刊《Science》(科學)、《Nature》(自然)、《Cell》(細胞)等,都有超過上百篇的論文支持。


補充NAD+前體NMN後,10分鐘即可進入血液,30分鐘後被身體器官吸收,並轉化為NAD+,在體內產生一系列轉變!


也因此開啟了大量的NMN相關研究及人體臨床實測,NMN & NAD+ 相關產業也因此蓬勃發展!


甚至發現NMN可預防癌症,放射傷害及糖尿病效果。另外甚至可讓高齡卵子回春,大大延長生育年齡這些都是逆轉衰老的成果。


NMN回春的機理為:

NMN可提升NAD+水平,啟動Sirtuins長壽基因、增強粒線體的數量及活性、啟動DNA修復酶PARP來修復細胞、激活幹細胞、維持表觀基因組穩定!

因此NMN可說是從細胞、基因最根源,來逆轉老化的神奇天然分子!


既然NMN這麼全面對細胞的益處,為何有些人擔心吃NMN會造成甲基流失導致甲基化不足呢?



甲基化是什麼?

人體的甲基化是一種生物化學過程,包含基因表達、細胞分化、組織發育、代謝調節...等。


甲基化涉及在DNA、RNA和蛋白質等分子上添加甲基基團(CH3)。這個過程是由甲基轉移酶(methyltransferases)這類酶來催化,並使用甲基供體,通常是輔酶甲基四氫葉酸(methyl-tetrahydrofolate,methyl-THF)或S-腺苷甲硫氨酸(SAM),來進行甲基化反應。


甲基化是調節基因表達和細胞功能的重要過程。它可以影響表觀基因組,DNA的結構和穩定性,進而調節基因的轉錄,影響細胞的功能和發展。同時,甲基化還在其他分子上進行,如RNA和蛋白質的甲基化,進一步影響細胞的生理過程。


DNA甲基化來說:


甲基基團主要添加到DNA分子的胞嘧啶(C)鹼基上,形成5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine)。這種甲基化通常發生在C與G之間的鹼基配對位點,形成所謂的CpG位點。DNA甲基化的主要酵素是DNA甲基轉移酶(DNMT),它將甲基基團轉移到DNA上的特定位置。


甲基化
DNA甲基化可調控表觀基因,影響基因表達及細胞功能!

DNA甲基化在細胞分化和發育、基因表達調控、基因沉默、基因穩定性等生物學過程中扮演著重要的角色。

通過甲基化,細胞可以在特定的時間點和組織中啟動或關閉特定基因的表達,從而形成不同的細胞型和組織特性。



甲基化可用測試生理年齡及預測疾病


身份證上的實際年齡跟生理年齡,是兩件事!良好的日常生活,例如均衡飲食、運動、愉快正向的心情,都能讓你的生理年齡比實際年齡年輕許多,減少疾病的發生!


史蒂夫·霍瓦斯在發表的論文《DNA methylation age of human tissues and cell types》中首次提出了甲基化時鐘的概念,演進後精度達到了98%以上。


他利用DNA甲基化數據來開發一種預測模型,能夠根據某個個體的DNA甲基化標記模式來估計其生物學年齡,這種估計被稱為「甲基化年齡」或「生物學年齡」。


甲基化不足會造成許多疾病


甲基化不足可能導致多種疾病和健康問題,這是因為甲基化是調節基因表達和細胞功能的重要過程。以下是一些可能與甲基化不足有關的疾病:


1. 癌症:甲基化在腫瘤抑制基因的調節中起著重要作用。如果甲基化不足,可能導致腫瘤抑制基因的活性下降,增加細胞的增殖和癌症風險。


2. 神經系統疾病:甲基化在神經細胞發育和功能中發揮重要作用。甲基化不足可能與神經發育異常、認知失調、阿茲海默症、帕金森氏症等神經系統疾病有關。


3. 心血管疾病:甲基化與心血管健康有關,異常的甲基化可能增加心臟病和中風等心血管疾病的風險。


4. 免疫系統疾病:甲基化在調節免疫細胞的功能和應答中起著重要作用。甲基化不足可能影響免疫系統的調節,導致自身免疫疾病的發生。


5. 精神障礙:甲基化與腦部神經元的功能和連接有關,甲基化不足可能與憂鬱症、精神分裂症和其他精神障礙有關。


6. 代謝疾病:甲基化在代謝途徑中起著調節作用,甲基化不足可能影響代謝平衡,增加肥胖、糖尿病等代謝疾病的風險。


總之,甲基化對於細胞的正常功能和健康至關重要。甲基化不足可能影響基因表達和細胞功能,進而增加多種疾病的風險。保持健康的飲食和生活方式,攝取足夠的營養素和避免有害物質暴露,有助於支持正常的甲基化過程和細胞功能,並有助於維持整體健康。


甲基化不足後果
甲基化不足會造成憂鬱症、失智、癌症等嚴重後果!




本文的重點來了,NMN跟甲基化有何關係?為何說吃NMN可能造成甲基化不足的嚴重副作用呢?



吃NMN會造成甲基化不足嗎?

前面介紹"NMN是什麼"時提到,NMN可提升NAD+水平,來激活長壽基因家族sirtuins,可說NAD+是sirtuins去乙醯化活性所必需的輔酶因子。


因此NAD+和相關的生物分子,如sirtuins、乙醯化和甲基化,都在調節基因表達的過程中扮演著重要角色。NAD+和sirtuins的活性調節了蛋白質乙醯化修飾的程度,進而影響蛋白質的功能和相關的基因表達。


但NAD+水平隨年齡而下降,因此補充NMN提升NAD+水平,較高的NAD+水平,可維持sirtuins、去乙醯化、甲基化等的平衡,有助於維持表觀基因組穩定,確保細胞正常運作和生理過程。


但補充NMN提升NAD+水平,可能會間接造成甲基流失,這涉及到NAD+"代謝"及"合成"途徑的一個理論性擔憂


為何吃NMN會造成甲基流失?


NAD+是一種重要的輔酶,參與許多細胞的代謝過程和能量轉換,過程非常複雜。近年來,有一些關於NAD+代謝的研究提出了以下的理論性擔憂:

當增加NAD+代謝時,會增加烟酰胺(NAM)的產生,NAM需甲基化分解,才能由尿液排出,因此會消耗甲基池的甲基!

具體來說,NAD+消耗反應,包括對NAM的裂解,它可以再循環用於NAD的生物合成或排泄,這個過程涉及NAM的甲基化,說明如下:


如下圖,NAD+轉為NAM,此時烟酰胺-N-甲基轉移酶(NNMT)將甲基基團從通用甲基供體S-腺苷甲硫氨酸(SAM)轉移給NAM,生成甲基烟酰胺(MeNAM)和S-腺苷基高半胱氨酸(SAH),SAH進一步轉化為高半胱氨酸作為高半胱氨酸-甲硫氨酸循環的一部分,而MeNAM 再經過轉換後由尿液排出。


因此,有人提出高劑量的NAD+前體補充,可能會導致甲基池甲基基團耗盡,因為會增加MeNAM的生成和對SAM的過度消耗,這可能會損害甲基化平衡並導致升高的高半胱氨酸水平。



NAD+合成及代謝途徑
NAD+合成及代謝途徑圖,為何NAD+代謝會造成甲基流失?



高劑量的NAM或煙酸(一種NR的前體)的確會增加代謝物MeNAM的水平,同時導致肝臟脂肪堆積。這些代謝物最終會經由尿液排出。

為了緩解這些影響,可能需要補充甲基供應者,如膽鹼和甜菜鹼,以維持甲基化反應的平衡。



David Sinclair等科學家,如何看待吃NMN造成甲基流失的風險?


哈佛醫學院抗老權威David Sinclair, 如何看待吃NMN可能造成甲基流失的風險?他在2020年出版的Lifespan (可不可以不變老) 書中提到:


" 菸鹼醯胺核苷(Nicotinamide riboside, NR)可轉化為NMN,因此有此人有鑑於價錢考量,會選擇服用NR,而不是NMN。菸鹼酸和菸鹼醯胺也很便宜,但似乎無法像NMN和NR一樣提高NAD含量。


有人建議服用NAD促進劑時,可搭配提供細胞甲基 (methyl group)的化合物,如三甲甘胺酸 (timethylglycine),又稱為甜菜鹼 (betaine) 或 葉酸 (methylfolate )。


從概念上來說,這是有道理的,NR和NMN的 "N",代表了菸鹼醯胺,是雜生素B3 的其中一種形式,當維生素 B3 過量時,身體會混合甲基並從尿液中排出,可能因此使細胞中的甲基耗竭。但是,目前這仍只是理論而已。"


的確David Sinclair認為這個理論是合理的,但他在書中,自己實際上除了補充1000mg的NMN及1000mg的白藜蘆醇,並無再額外補充TMG(甜菜鹼)、葉酸或 B12 .....等甲基補充劑。


David Sinclair 在接受一些公開訪談時提到,吃NMN提升NAD+水平,在NAD+發揮效用,代謝的過程,的確會多消耗甲基池的甲基團,但他認為並不會進一步造成甲基化不足的問題,因為人體內甲基池的甲基,會經由各種途徑來維持甲基池的平衡。


當然若真的十分擔心,為了加一層保障,來避免甲基池耗竭,也可吃NMN時,再額外補充TMG(甜菜鹼)、葉酸或 B12 .....等甲基補充劑。但這些甲基補充劑需依個人體質謹慎選擇,以免產生額外副作用!



吃NMN不會造成甲基化不足(2023年人體實測)


經由前面的說明,吃NMN提升NAD+水平,但在NAD+代謝時會消耗甲基池中的甲基團,有些人擔心會造成甲基池耗竭,進而造成甲基化不足,導致產生吃NMN的嚴重副作用。


但實際上NMN的人體實測已經非常多,包括2022年哈佛醫學院的人體臨床實測及 登錄在美國國家生物科技訊息中心(ClinicalTrials.gov ) ,進行的一項NMN人體臨床,....等。人體實測結果,確認長期大量使用NMN,安全且耐受性良好,無產生副作用。


然而,這些人體實測並無監測甲基平衡,因此科學家為了進一步證實,NMN或NR等NAD+前體補充,對甲基流失可能造成的影響,2023年再進行了一項人體實測。(測試論文連結請點此)



NAD+代謝對人體甲基化影響測試分法


首先,研究人員進行了一項臨床試驗,比較給予每日1,000毫克NR補充劑與安慰劑的帕金森病患者的情況。


在試驗中,發現接受NAD+前體補充患者的血液、肌肉和腦脊液中的MeNAM和其降解產物Me-2-PY/Me-4-PY的水平增加,但SAM、SAH、同型半胱氨酸或腺苷的水平則無明顯變化顯示NAD+代謝時,SAM的消耗程度有限。


接著,為了評估這些參與者的DNA甲基化穩態是否受到影響,研究人員進行了全基因組DNA甲基化分析。他們首先探索了NAD+濃度提升,是否會影響單一CpG位點和生物途徑層面上的DNA甲基化水平和基因組分布。另外,他們特別分析了基因啟動子或內部區域的CpG位點,因為這些位點隨時間的甲基化程度變化最小或變化最大。


然後,研究人員進一步評估了NAD+前體對那些携帶已知會降低甲基四氫葉酸還原酶酶活性的MTHFR基因變異的個體的DNA甲基化是否有影響。最後,他們還研究了NAD+前體對肌肉樣本中全DNA甲基化水平的影響。


這項研究的目的是檢測NAD+前體補充對DNA甲基化的影響,特別是對全甲基化水平的影響。



NAD+代謝對人體甲基化影響測試分法
NAD+代謝對人體甲基化影響測試流程

NAD+補充不會改變整體 DNA 甲基化


NMN及NR都是NAD+前体,這項研究調查了NR對DNA甲基化水平的影響。


研究人員在29名參與者的外周血單核細胞(PBMC)樣本中檢測了661,049個CpG位點,並識別了28,451個不變異的CpG位點。然後,他們將這些CpG位點進行分析,比較了治療結束時(第30天)與基線時的樣本。


由於不同種類的白血球具有不同的DNA甲基化模式,樣本間細胞組成的變化可能會影響結果。為了解決這個問題,研究人員估計了樣本的細胞組成,並使用代理變量來考慮樣本間細胞組成的差異。

NAD+補充不會改變整體 DNA 甲基化
NAD+補充不會改變整體 DNA 甲基化

結果顯示,NR治療NAD+提升,並未對PBMC中的全DNA甲基化水平產生影響,單一CpG分析結果也未發現NR對DNA甲基化樣式的顯著影響。即使在單一CpG分析中發現了10個途徑的顯著富集,但同樣來自相同樣本的轉錄組數據顯示這些途徑的表達沒有發生明顯變化。


此外,研究人員在NR組與安慰劑組之間的甲基化變異分析中發現了17個CpG位點的統計學顯著變化。在這些CpG位點中,NR組的變異程度通常降低。


綜合以上結果,研究顯示

NMN及NR等NAD+前體的補充,並不會對整體DNA甲基化水平產生影響,也不會導致基因體內特定CpG位點的甲基化變異。



NAD+補充不會影響啟動子或基因體中的整體 DNA 甲基化

研究人員進一步分析了NAD+對啟動子和基因體中DNA甲基化的影響。


他們發現基因體內的CpG位點通常比啟動子中的CpG位點更容易隨時間變化而產生甲基化狀態的變異。因此,他們提出假設:如果NR對DNA甲基化僅有微妙的影響,可能無法在全基因組範圍內檢測到,但可能在限制分析僅考慮基因體內CpG位點時才會出現。在這種情況下,預計啟動子區域的甲基化狀態將保持相對不變。為了確認這一點,研究人員進行了兩個額外的分析,分別限制在啟動子區域和基因體內的CpG位點。


他們識別出227,613個位於基因體內的CpG位點,以及104,900個位於啟動子區域的CpG位點。將分析限制在這些子集中,結果顯示在所有基因體內(p = 0.21)或啟動子區域(p = 0.12)的CpG位點上,甲基化水平整體上沒有顯著變化,且特定CpG位點的差異甲基化也未被檢測到。


偶然觀察中,他們注意到在樣本中,基因體內的CpG位點通常比啟動子中的CpG位點更高程度地被甲基化(對所有受試者而言,不論是否接受NR處理)(見下圖)。因此,研究結果顯示

NAD+補充不會影響基因體或啟動子區域中的整體DNA甲基化水平。


NMN不會改變基因體和啟動子 CpG 甲基化狀態
補充NAD+不會改變基因體和啟動子 CpG 甲基化狀態


MTHFR變異與 NR 誘導的 DNA 甲基化變化無關


最後在這項研究中,研究人員探討了NAD+代謝產物對DNA甲基化的影響,特別是針對携帶MTHFR基因變異的個體。


MTHFR基因是一種重要的酵素,參與了葉酸代謝途徑,這個途徑提供了甲基基團,幫助將同型半胱氨酸重新甲基化成蛋氨酸,並且蛋氨酸轉化成S-腺苷甲硫氨酸(SAM),後者在哺乳動物細胞中是中央甲基基團的供應者,包括DNA甲基化過程。


研究使用了30名新診斷且未接受治療的帕金森症患者進行了一項NR臨床試驗,並隨機分為接受NR治療組和安慰劑組。在試驗結束時(第30天),研究人員收集了參與者的外周血單核細胞(PBMC)樣本。


經過一系列分析後,結果顯示NAD+提升,對整體DNA甲基化水平沒有影響,無論是在PBMC中還是在肌肉組織中。此外,針對基因體內CpGs(DNA上的一個特定位點)進行的分析也沒有顯示出顯著的差異。


另外,對於携帶MTHFR基因變異的個體,NR處理也沒有導致DNA甲基化的改變。


總的來說,這項研究結果顯示,NR治療不會對DNA甲基化產生明顯影響,且與MTHFR基因變異無關。這些結果為進一步研究NAD+在治療帕金森症等疾病中的潛在應用提供了重要信息。




補充NAD+不會造成甲基化不足-總結


(1) NAD+補充不會改變整體 DNA 甲基化

每日口服1000毫克NR進行30天的NAD補充療法,對全DNA甲基化水平或基因組分布沒有影響。這些結果與之前的研究相符,即正常的飲食預期可以提供足夠的一碳代謝養分來補充SAM池,即使在高消耗率下也是如此。因此,至少在成年人身上,NAD+治療,短期不會對甲基化代謝產生顯著影響。


(2)NAD+補充不會影響啟動子或基因體中的整體 DNA 甲基化

進一步的甲基化分析未顯示單個CpGs(DNA上的特定位點)、啟動子或基因體水平的顯著變化。途徑分析顯示在十個生物學過程中存在顯著的豐度,主要與轉錄調節有關。然而,在缺乏單個CpGs或基因的顯著變化時,應謹慎解釋途徑豐度分析。此外,這些變化也未與同樣途徑中的基因表達變化相關聯。因此,儘管這些結果可能暗示NAD+補充可能與特定DNA甲基化位點的罕見變化有關,但我們的數據表明,這不能歸因於NAD+對DNA甲基化的整體影響。


(3)MTHFR變異與 NAD+誘導的 DNA 甲基化變化無關 對MTHFR基因變異進行的分析顯示,這些變異與NR誘導的DNA甲基化變化或甲基化相關的代謝物無關。


儘管MTHFR基因變異只在具有雙重MTHFR變異的個體中明確表現為同型半胱氨酸血症,但C677T或A1298C變異的異合子性也已被證實強烈降低了MTHFR的酶活性。因為C677T和A1298C變異是非芬蘭歐洲人群中非常常見的,具有較小等位基因頻率為0.34和0.32,



總之,NR和NMN等NAD+補充化合物的使用越來越廣泛,此次人體實測的研究為支持它們的安全性提供了重要數據。

然而,此次的結果不能排除具有雙重變異的個體在暴露於NAD補充療法時可能會導致甲基基團不足的可能性。

總結而言,我們的研究證明了使用高劑量NAD補充療法,不會影響DNA甲基化平衡,並不會改變人體血液細胞中的全DNA甲基化水平和構型。


基於這些結果,建議在短期NR或NMN攝入時不需要補充甲基供體或監測甲基化代謝。


但仍需要進行更長期的研究和對其他可測量的人體組織進行測量來確認長期使用NMN和其他NAD前體療法是否也是如此。

NMN副作用總結


NMN長期且大量的動物及人體臨床實測,並未發現NMN副作用反應,但基於NAD+合成及代謝途徑理論,有些人擔心當增加NAD+代謝時,會增加烟酰胺(NAM)的產生,而NAM需甲基化分解,才能由尿液排出,因此會消耗甲基池的甲基,當甲基池耗盡,進而可能造成甲基化不足,可能導致嚴重甲基化不足的副作用反應包括:癌症風險、神經系統疾病、心血管疾病、免疫系統疾病、精神障礙、代謝疾病...等

David Sinclair等科學家認為這個NAD+代謝理論是合理的,但他認為並不會進一步造成甲基化不足的問題,因為人體內甲基池的甲基,會經由各種途徑來維持甲基池的平衡。


經由2023年最新的人體臨床實測,證明NAD+的補充不會造成各種甲基化水平的影響,再次間接證明使用NMN安全且無副作用!


雖然如此,但若你真的仍十分擔心,為了加一層保障,也可吃NMN時,再額外補充TMG(甜菜鹼)、葉酸或 B12 .....等甲基補充劑。但這些甲基補充劑需依個人體質謹慎選擇,以免產生額外副作用!


當然最好的方式還是日常生活中均衡的飲食,包含多吃富含葉酸、維生素B12、TMG等新鮮、天然的食物,來補充體內的甲基!


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